近期，西北工业大学生命学院施建宇教授与计算机学院于会副教授组成“BT+IT”交叉学科研究团队在复杂类型药物相互作用的分析和预测方面展开研究并取得了进展，依次在生物信息类国际顶级期刊《Briefings in Bioinformatics》（IF=11.622）发表两篇论文，在综合交叉类国际知名期刊《Information Sciences》（IF=6.795）上发表一篇论文，这两个期刊分别属于自动化学会推荐的T1级生物信息期刊和T2级综合交叉类高质量科技期刊。施建宇教授和于会副教授为系列论文的共同通讯作者，此系列研究成果得到了国家自然科学基金和陕西省重点研发计划等科研项目的资助。
下文简要介绍了复杂类型药物相互作用的研究背景和成果发现。
1研究背景
当多个药物同时被服用，药物之间可能会发生意料之外的相互作用（Drug-Drug Interaction, DDI）。DDI对治疗造成的影响既可能有害，也可能有益。有害DDI会降低药物的疗效、引起严重副作用、甚至增加意想不到的毒性，会使得那些使用由多种不同药物组成的药物复方进行治疗的患者处于危险治疗当中。另一方面，有益DDI却会产生“1+1>2”的治疗增效作用，这种DDI也被称为增效药物组合，可以成为一种安全有效的复杂疾病治疗方法，已被成功地应用到癌症和艾滋病等复杂疾病的治疗中。然而，由于代谢动力层级和药物动力层级的复杂机制，导致DDI的类型高达上百种，并可能引发多种不利作用。因此，分析DDI所引发的生物效应模式并提供相应的预测工具，就显得至关重要。这不仅能够筛选有害DDI，同时也能推断增效药物组合，从而应用于复杂疾病治疗。
2成果发现
本研究团队研究这一背景下的两个问题。第一个问题是：挖掘现有DDI数据中缺失的相互作用。通过构建了一个DDI知识图谱，设计了一种端到端的关系感知网络嵌入模型RANEDDI。该模型结合了网络中的多关系信息和网络结构信息（图1）。我们首先使用知识图嵌入模型RotatE捕获网络中药物实体之间的多关系信息。然后，提出了一种关系感知信息传播机制（图2），在该机制下，邻居实体先通过对应的连边关系进行转换，然后赋予相应的一个权重，最后综合考虑邻居原有的信息和关系转换后的信息，得到药物的关系感知网络结构的嵌入表示。通过聚合多关系信息和网络结构信息，获得药物最终的嵌入表示，并用于下游的两个DDI预测任务，即单类型DDI预测和多类型DDI预测。在预测的前一百个DDI当中，65个得到了确认。对应的论文发表在《Information Sciences》上[1]，其在线链接为：https://doi.org/10.1016/j.ins.2021.09.008。
第二个研究问题为：判定一对新药物是否可能产生相互作用。针对这一问题，本研究团队将药物化学结构表示分子图，利用深度学习中的多头图注意力网络提取药物的子结构特征，并设计一个联合注意力层来捕获每一对子结构对于形成不同类型药物相互作用的重要性，以增强模型的可解释性（图3）。对应的论文发表在《Briefings in Bioinformatics》上[2]，其在线链接为：https://doi.org/10.1093/bib/bbab133。
然而，我们发现这个模型所学习到的子结构是固定大小的，等同于图注意力网络的节点，不符合药物药效团的可变尺寸的要求。进而，本研究团队将药物分子的化学键视作控制“门”，在化学结构中具有较低权重的化学键将视作断裂操作，将该药物结构分裂为多个不同尺寸的子结构，从而更符合药效团的构成规律（图4）。类似地，一个联合注意力层仍然被用来捕获每一对尺寸可变的子结构对于形成不同类型药物相互作用的重要性。对应的论文再次发表在《Briefings in Bioinformatics》上[3]，其在线链接为：https://doi.org/10.1093/bib/bbab441。（文/图：施建宇；审核：杨慧）
3发表论文列表
【1】Hui Yu*, WenMin Dong,JianYu Shi*. RANEDDI: Relation-aware network embedding for drug-drug interaction prediction.Information Sciences, 2022,582(6),167-180.
【2】Arnold K Nyamabo, Hui Yu*,Jian-Yu Shi*. SSI-DDI: Substructure-substructure interactions for drug-drug interaction prediction.Briefings in Bioinformatics, 2021,22(6),bbab133, https://doi.org/10.1093/bib/bbab133
【3】Arnold K Nyamabo, Hui Yu*,Jian-Yu Shi*. Drug-drug Interaction Prediction with Learnable Size-Adaptive Molecular Substructures.Briefings in Bioinformatics, 2021, doi: 10.1093/bib/bbab441. online
